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以CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）为代表的细胞免疫治疗是人类目前对抗肿瘤最有效的方式之一。 CAR-T是利用基因工程技术，在T细胞上“安装“能特异性识别肿瘤细胞“生物弹头（嵌合抗原受体，CAR）”。“弹头”识别肿瘤细胞后，刺激T细胞释放大量的肿瘤杀伤因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的药物不同的是，CAR-T是一种活的细胞药物，可以在体内大量扩增。CAR-T在临床肿瘤治疗上取得显著的效果，有望可以彻底治愈肿瘤。2013年，CAR-T被《科学》评为全球10大科技创新之首。2017年，世界首个CAR-T药物于2017年在美国批准上市。此后全世界CAR-T基础和临床研究风起云涌。2021年，6月22日，我国引进美国的CAR-T产品批准上市。首位弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受了该CAR-T治疗后被评估症状完全缓解。
然而，CAR-T令人赞叹的治疗效果基本上都是在血液瘤上才能体现。在实体瘤中，由于肿瘤微环境的限制，CAR-T很难穿透实体肿瘤进入其内部，从而大大限制了CAR-T的疗效。如何克服肿瘤微环境阻挡，让CAR-T细胞浸润到实体肿瘤内部，从而像在血液瘤上一样，彻底治愈肿瘤，是全世界本领域研究人员的梦想。
为了解决CAR-T实体肿瘤浸润问题，科学家进行了很多尝试，包括CAR结构的改造、细胞因子的引入等，但效果都不明显，或在安全性和法规上受到挑战。近日，江苏省生物化学与分子生物学学会副理事长、南师大郭志刚教授团队研究发现，DNA修复抑制剂可以显著促进CAR-T肿瘤浸润并延缓其衰竭，从而提升CAR-T对实体瘤的杀伤。 该团队利用肾癌作为模型，首先开发了肾癌靶向 CD70 CAR-T。体内体外表明，该药物在肾癌模型上有良好的治疗效果，但CAR-T 浸润能力较弱。为了提高治疗效果，该研究将PARP1抑制剂（一种FDA批准的DNA修复抑制剂）与CAR-T联合使用。结果表明，PARP1抑制剂显著提升了CAR-T穿透实体肿瘤的能力，大大增强了CAR-T抗肿瘤效果。 机制研究表明：PARP1抑制剂能促进肿瘤细胞内的DNA损伤相关dsDNA的积累，从而激活cGAS-STING通路，引起炎性因子释放，诱导CAR-T细胞在肿瘤微环境中的聚集和浸润，并延缓CAR-T细胞的衰竭。研究成果以“Targeting the DNA damage response enhances CD70 CAR-T cell therapy for renal carcinoma by activating the cGAS-STING pathway”为题发表于国际知名血液学与肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》（2020 IF=17.388 ）。
该研究首次发现抑制DNA修复可以促进CAR-T对实体肿瘤治疗，为CAR-T实体瘤临床治疗提供了新的思路。该团队长期聚焦DNA修复与抗肿瘤研究，开发了系列DNA修复抑制剂。在未来的研究中，研究团队计划利用实验室多年在DNA损伤修复抑制剂筛选的工作经验，寻找更加适合于CAR-T细胞联合使用的抑制剂，这将有助于推动CAR-T细胞疗法克服肿瘤微环境的抑制，给目前CAR-T在实体瘤的临床研究提供一种可行的策略来克服CAR-T在实体瘤中的浸润障碍，为CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤的临床研究及未来的应用提供新的思路。